休斯顿凭借《敌人,爱情故事》(1989 年)和《格里夫特一家》(1990 年)分别获得奥斯卡最佳女配角和最佳女主角提名,伍迪·艾伦的电影《犯罪与轻罪》(1989 年)和《曼哈顿谋杀之谜》(1993 年)获得英国电影学院奖最佳女配角提名,并因在《亚当斯一家》(1991 年)及其续集《亚当斯家族价值观》(1993 年)中饰演莫蒂西亚·亚当斯而获得金球奖最佳女主角提名——电影喜剧或音乐剧。她还因在罗尔德·达尔的电影改编电影《女巫》(1990 年)中饰演大女巫而广受赞誉。休斯顿经常与导演韦斯·安德森合作,主演了《皇家特南鲍姆》(2001 年)、《水生生物》(2004 年)和《大吉岭有限公司》(2007 年)。她的其他著名作品包括 The Dead (1987)、Ever After (1998)、Buffalo '66 (1998)、Daddy Day Care (2003)、50/50 (2011) 和 John Wick: Chapter 3 – Parabellum (2019)。她曾为几部动画电影配音,主要是《小叮当》系列(2008-2015)。
在电视上,休斯顿在《哈夫》(2006 年)、《中型》(2008-2009 年)和《透明》(2015-2016 年)中反复扮演角色。她因在 Smash (2012-2013) 中饰演 Eileen Rand 而获得格雷西奖。休斯顿的导演处女作是电影《卡罗来纳州的私生子》(1996)。紧随其后的是艾格尼丝·布朗(1999),她也出演了其中。她撰写了回忆录《最近讲述的故事》(2013年)和《看我》(2014年)。